王乔/陆路/孙蕾/袁正宏团队联合发现超广谱强效的抗新冠病毒全人源中和抗体

SARS-CoV-2（新冠病毒）变异株例如B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）以及B.1.617.2（Delta）的不断出现给新冠疫情的防控带来了新的挑战。因此，急需要开发高效广谱的中和抗体，特别是需要寻找到识别保守抗原表位的广谱抗体，从而应对这些已知和未来即将出现的新冠病毒突变体，并为设计广谱疫苗奠定理论基础。

XG014不但可以强效地中和野生型SARS-CoV-2 (IC50: 0.007-0.008 µg/ml )，还对目前流行的SARS-CoV-2变异株包括Alpha、Beta、Gamma以及Delta的假病毒都展示了强效的中和作用（IC50: 0.017-0.059 µg/ml）。同时，XG014还可以强效地中和其它冠状病毒β属B亚群，对SARS-CoV的IC50为0.016µg/ml。此外，XG014对蝙蝠来源的SARS相关病毒，例如WIV1和Rs3367假病毒，都展示了强效的广谱中和作用。结构分析表明，XG014与现有大部分报道的抗体作用机制不同，该抗体识别ACE2结合位点之外的一个非常保守的空间表位。通过结合该表位，XG014可将SARS-CoV-2 S蛋白三聚体中的三个RBD都锁定在“向下”的关闭状态，从而阻断SARS-CoV-2结合ACE2受体，抑制其入侵细胞。同时，通过比较XG014与目前报道的可锁定SARS-CoV-2 S蛋白为关闭状态的其它中和抗体，研究者发现XG014与这些抗体不同，具有独特的作用靶点。例如XG014同时具有强效广谱的中和活性、作用表位与ACE2的结合位点完全不重叠、作用表位不覆盖N501、E484以及K417等常见突变位点、能将三个RBD锁在“向下”的关闭状态、并同时结合两个RBD等。

该工作还发现XG014不能促使SARS-CoV-2 S蛋白介导与含有Fc受体的Raji细胞进行膜融合。而与XG014具有部分重叠表位的XG005抗体，虽然对SARS-CoV-2具有中和作用，但对SARS-CoV以及SARS相关病毒没有广谱的中和作用，而且还可以促使SARS-CoV-2 S蛋白介导与Raji细胞进行膜融合。通过结构分析发现，XG005虽然结合的区域与XG014较为相似，但与XG014不同的是，其促使SARS-CoV-2 S蛋白中的RBD更加趋向于“向上”的开放状态。因此，该结果提示了抗体靶点细微的差别可能导致大相径庭的抗体特性。同时，XG014在人源化ACE2转基因小鼠模型上还展现了有效的预防和治疗效果。