原文发表于《微生物与感染》杂志
内容提要
2022年3月31日，苏格兰首先报告了5例患有不明原因重症肝炎的儿童。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于4月15日就不明原因儿童肝炎发布指导性意见，对确诊病例、可疑病例和流行病学相关病例进行了定义。截至4月21日，已有12个国家报告169例确诊病例，从1月龄至16岁不等。
不明原因儿童肝炎临床表现为急性肝炎，天冬氨酸氨基转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）或丙氨酸氨基转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞500 IU/L，多数患儿有黄疸、恶心、腹痛、乏力、嗜睡和胃肠道症状，包括腹泻和呕吐。大多数患儿无发热。17例接受了肝移植，至少报告1例死亡。考虑到流行病学特点和患儿的临床特征，感染性因素导致该疾病的可能性更大。所有病例的实验室检查结果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎，并提示腺病毒可能与不明原因儿童肝炎有关，但其他感染性因素或环境因素仍不能完全排除。本文对此次不明原因儿童肝炎的发展情况及其可能病因进行了介绍。该疾病存在输入性风险，我国应对此早做准备。
01英、美等国不明原因儿童肝炎暴发情况
2022年3月31日，苏格兰公共卫生部门（Public Health Scotland，PHS）接到报告，格拉斯哥皇家医院在近3周内治疗了5例患有不明原因重症肝炎的儿童，患儿年龄为3～5岁，发病前身体健康。在此之前，苏格兰每年患不明原因肝炎的患儿通常少于4例。然而，至4月12日，PHS共发现了13例确诊病例（患儿年龄为1～10岁，中位数为3.9 岁），其中1例可追溯至2022年1月11日，其余12例出现于3月4日—4月7日期间。4月14日，PHS的问卷调查结果显示，13例病例中有2对病例在流行病学上存在关联。
另一方面，2021年11月，美国亚拉巴马州一家大型儿童医院向公共卫生部门通报了5例患有明显肝损伤的儿科患者，进一步调查又确定了另外4例不明原因肝炎患儿，病例总数达到9例。这些病例的就诊时间为2021年10月—2022年2月。所有患儿在发病前均身体健康，否认有严重急性呼吸综合征冠状病毒2 （severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染史。
WHO于4月15日发布了关于不明原因儿童急性肝炎的情况介绍和指导性意见，对确诊病例（confirmed case）、可疑病例（probable case）和流行病学相关病例（epidemic-related case）进行了定义。
确诊病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）且天冬氨酸氨基转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）或丙氨酸氨基转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞500 IU/L的10岁及以下儿童。
可疑病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）且AST或ALT ＞500 IU/L的11～16岁儿童。
流行病学相关病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起）并与确诊病例有过密切接触的患者。
截至4月21日，已有12个国家报告169例确诊病例，包括英国114例、西班牙13例、以色列12例、美国9例、丹麦6例、爱尔兰5例、荷兰4例、意大利4例、挪威和法国各2例、罗马尼亚和比利时各1例。患儿年龄为1个月～16 岁。17例接受了肝移植，至少1例死亡。
患儿的临床表现为急性肝炎，血中氨基转移酶水平升高（AST或ALT＞500 IU/L），许多患儿有黄疸、恶心、腹痛、乏力和嗜睡等表现。部分患儿报告入院前几周有胃肠道症状，包括腹泻和呕吐。大多数患儿没有发热。
02不明原因儿童肝炎病因分析
英国所有不明原因肝炎患儿均未接种过SARS-CoV-2疫苗，因此该疫苗与不明原因儿童肝炎的直接相关性可以被排除。英国卫生部门的调查小组通过问卷调查形式收集了患儿饮食、饮水和个人日常习惯等详细信息，未发现常见的中毒因素暴露。虽然毒理学调查仍在进行中，但根据流行病学特点和病例的临床特征进行推测，感染性因素导致该疾病的可能性更大。
所有报告病例的实验室检查结果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎。在WHO公布的169例病例中，74例患儿腺病毒检测结果呈阳性，其中18例确定为腺病毒41型。20例患儿检测出SARS-CoV-2，19例为腺病毒和SARS-CoV-2共感染。苏格兰前期报告的13例病例中，11例进行了腺病毒检测，5例呈阳性；5例曾感染或正感染SARS-CoV-2。此外，在个别病例中还检测出诺如病毒、鼻病毒、肠道病毒、副流感病毒、人巨细胞病毒、人冠状病毒NL63和札幌病毒等（均不超过2例）。在美国报告的病例中普遍检测到腺病毒，其中5例样本测序结果显示为腺病毒41型。实验室检测结果提示，腺病毒可能与不明原因儿童肝炎有关，但其他传染病病因或环境因素仍不能完全排除。宏基因组测序和序列分析还在进行中，结果尚未公布。
虽然目前推测腺病毒感染可能是导致此次儿童严重急性肝炎的潜在因素之一，但尚无法解释其临床症状的严重性。腺病毒是常见的人类病原体，为双链DNA病毒，无包膜，分为7个亚组（A~G subgroup）50多种血清型别，主要通过呼吸道和接触在人与人之间传播，常引起呼吸道疾病。腺病毒不同血清型可能导致其他疾病，如胃肠炎（胃或肠道炎症）、结膜炎（红眼）和膀胱炎等。腺病毒40型和41型主要通过消化道传播（见表1）。腺病毒41型感染通常表现为腹泻、呕吐和发热，伴有呼吸道症状。虽然有免疫功能低下的儿童感染腺病毒后发生肝炎的病例报告，但目前尚不清楚腺病毒41型感染是否是此次健康儿童发生急性肝炎的原因。
腺病毒感染通常仅导致轻微疾病或症状，包括感冒、呕吐和腹泻，感染为自限性。由腺病毒感染引起的急性肝炎并不常见，特别是在免疫功能正常的儿童中少见。我国儿童腹泻样本中腺病毒检出率高，如广西壮族自治区柳州市三江侗族自治县儿童（＜5岁）中等和重度腹泻样本病原体检测显示，腺病毒40和41型的检出率为16.5%，其他腺病毒检出率高达39.1%；河北省石家庄市正定县儿童腹泻样本中腺病毒检出率也较高。
目前，推测此次不明原因儿童肝炎的可能病因如下。
► 是一种已知病毒的新变种，可能为腺病毒，但也不能排除其他病原体的可能性，如冠状病毒、鼻病毒、肠道病毒、副流感病毒等的变异株。如果是腺病毒的新变种，是否与腺病毒疫苗大规模接种后可能发生的选择压力下腺病毒的重组和变异有关，值得关注。
► 2019冠状病毒病流行期间的疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于2019冠状病毒病疫情前的同龄儿童。当幼儿后续感染常见病原体如腺病毒后，即产生了不同于以往同龄人的免疫反应或疾病表现；也有可能在前期SARS-CoV-2感染基础上后续感染腺病毒或其他病毒，或SARS-CoV-2与腺病毒或其他病毒共感染的情况下产生了不同寻常的免疫反应或疾病表现。
► 存在一种尚未发现的新病原体。
► 非感染性因素，如环境毒素、药物等尚不能完全排除。
03结语
根据流行病学调查信息和临床实验室检查结果推测，发生在欧美多国的不明原因儿童肝炎很可能是由一种传染性病原体引起的，其传染源暂为确诊病例、可疑病例和流行病学相关病例。根据当前报道，确诊病例为16岁以下儿童，但在未确定病原体的情况下，尚不能排除其他年龄段的人也会感染相关病原体。
我国是否存在类似的不明原因儿童肝炎尚须调查。根据确诊病例标准，可收集2022年1月1日以来我国临床上不明原因儿童肝炎（已排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎）的发生情况，与往年数据进行比较，分析我国是否也存在不明原因儿童肝炎病例增加的情况。另一方面，由于该疾病存在输入性风险，须早做准备。考虑到不同国家、地区的免疫背景和流行的病原体存在差异，现阶段尚无法评估我国儿童暴露于该病原体后导致的疾病风险。就个人防护而言，我国目前仍处于积极防控2019冠状病毒病疫情的重要阶段，在宣传养成良好个人卫生习惯的大背景下，尤其需要家长关心儿童的手卫生。
据WHO预测，未来不明原因儿童肝炎病例数可能会继续增加，随着更多病例资料和实验室检测结果的公布，关于此次不明原因儿童肝炎病因学的许多问题可能会得到解答，从而能够更有针对性地制定防控措施。
注：篇幅所限，参考文献略。
谢幼华1,2，陈捷亮1，王勇翔1，袁正宏1,2
1.复旦大学上海医学院基础医学院病原生物学系，教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室；2. 澳门威斯人游戏网站
